禽流感病毒聚合酶关键亚基的结构与机制研究

南开大学等单位

　　近年来，由H5N1、H1N1等不同亚型流感病毒引起的疫情，对全球的人类健康造成了严重的威胁，带来了严重的经济损失。流感病毒聚合酶由PA、PB1和PB2三个蛋白质组成，是负责病毒基因组转录和复制的核心，一旦伴随着病毒侵入正常细胞，就开始利用正常细胞内的原料进行病毒基因组的复制。其中，高度保守的PA亚基由于参与到聚合酶的形成和基因组复制等核心的生命过程，因此成为认识聚合酶作用机制、开发广谱抗流感药物的重要靶点蛋白质。

　　饶子和教授研究组与中科院生物物理研究所刘迎芳教授研究组合作，2008年成功解析了PA C端结构域与PB1 N端多肽的复合物结构，揭示了流感病毒聚合酶的组装模式(Nature 2008 Aug 28；454(7208)：1123-6)。在此基础上，今年又成功解析了PA N端结构域独立的晶体结构，首次揭示了该蛋白典型的核酸酶结构特征，推翻了原来公认的PB1行使核酸酶活性的观点，证实了核酸酶活性对于流感病毒复制的关键作用(Nature 2009 Apr 16；458(7240)：909-13)；通过进一步解析PAN与底物/抑制剂复合物的晶体结构，阐释了PA蛋白发挥功能的分子机制，发现了一系列对PA蛋白有良好抑制效果的抑制剂，为设计和开发针对流感病毒聚合酶的高效药物提供了重要信息，同时还应邀在《Influenza：Molecular Virology》一书中发表了相关综述。